两团队在《自然》上发布重要抗癌研究成果,消化系统肿瘤或有望治愈

温暖 3个月前 (04-13)

在细胞水平以及模型小鼠身上证实,WRN和MSI是合成致死的“好搭档”。

日前,来自英国Wellcome Sanger Institute团队,以及美国Broad Institute和Dana-Farber癌症研究所联合团队,在顶级期刊《自然》上发表重要研究成果。

癌症每年威胁数千万人的生命健康,而尽管人类与癌症之间的斗争持续了数千年,但找到治疗癌症的方法其实非常有限,新药研发也是困难重重,由于科学家们对于癌症的了解有限,以至于很难找到有效的治疗靶点。

究竟有多难呢?

根据一组数据统计显示,每开发一种抗癌新药耗费的资金在10-20亿美元之间,并且尽管如此,仍有90%以上的化合物倒在临床研究环节。在设计合成药物之前,找到合适有效的靶点非常重要。

两团队在《自然》上发布重要抗癌研究成果,消化系统肿瘤或有望治愈

图 | Mathew J. Garnett(左)和Kosuke Yusa(右)

本次由Mathew J. Garnett和Kosuke Yusa领衔的团队,利用CRISPR-Cas9基因编辑技术,敲掉了横跨30个癌种的324种癌细胞系中的18009个基因,这让癌细胞生长不可或缺的基因被发现,其中628个基因是非常有潜力的抗癌靶点。与此同时,他们还基于自己开发的评价体系给这628个基因评了优秀等级,生成了一份“癌细胞死亡名单”。

两团队在《自然》上发布重要抗癌研究成果,消化系统肿瘤或有望治愈

图 | 癌细胞死亡名单

具体来说,经过初步筛查,Garnett和Yusa团队得到了不少目标基因,但初步结果不能得知哪些基因更适合作为抗癌靶点,于是其又开发出了一个计算框架,在这个框架上整合多个证据线为每个基因分配一个从0到100之间的优先级分数。然后进一步分析排除有潜在毒性的靶点后,终于生产了包括628个基因的“猎杀癌细胞基因名单”。

其中有457个只出现一种或者两种癌症类型当中,而且这些基因里面,有120个至少有一个相关联的生物标志物,因此它们成为药物靶点的可能性要更大一些。

研究人员又将这628个靶点分成了1、2、3组,其中1组有40个基因,它们往往已经有获批药物,或者有药物正在开展临床研究;2组有277个基因,这些目标靶点没有药物,但有基础研究证明,它们的确有潜力;3组则包含了311个靶点,这些靶点目前没有在研药物,甚至连支撑的证据都很少见,这是全新的发现。

两团队在《自然》上发布重要抗癌研究成果,消化系统肿瘤或有望治愈

图 | Adam J. Bass

另外一支由Adam J. Bass和Francisca Vazquez领导的研究团队,基于两个大型数据库,专门给MSI(微卫星不稳定)找“合成致死”的基因。

结果他们发现WRN基因(编码一种DNA螺旋酶)非常关键。其在小鼠模型中证实WRN和MSI直接的合成致死抗癌效果。与Garnett和Yusa团队的发现暗合。

Adam J. Bass和Francisca Vazquez的团队为了验证Garnett和Yusa团队的新发现,其从2组中取出一个WRN靶点和对应的标志物MSI做了一个小验证。结果在细胞水平以及模型小鼠身上证实,WRN和MSI是合成致死的“好搭档”。

据了解,Adam J. Bass和Francisca Vazquez的团队受到PARP抑制剂合成致死抗癌的启发,其从一开始认定MSI是个好标志物,因此希望能够从癌细胞的基因中找到与MSI有合成致死效果的新靶点。

其将目标聚焦在了现成的癌症基因组研究数据库上,一个叫DepMap,是个CRISPR-Cas9基因敲除数据库;另一个叫Project DRIVE,是个RNA沉默数据库。没过多久他们就发现,73%存在MSI的癌细胞株系的生存离不开WRN,相反的,在没有MSI的癌细胞中,WRN被敲除或者沉默并不影响癌细胞的生长。

这是典型的抗癌靶点。

两团队在《自然》上发布重要抗癌研究成果,消化系统肿瘤或有望治愈

图 | WRN与MSI之间的关系

为了进一步证明WRN与MSI之间的合成关系,研究人员先在癌细胞系中沉默了WRN的表达,确定WRN对存在MSI癌细胞的重要性,随后其在小鼠模型上证实抑制WRN能够显著缓解小鼠MSI癌症的生长。此外,他们也在人体结肠癌衍生肿瘤模型中证实,携带MSI的结肠癌对WRN有极强的依赖性。

要知道,错配修复是维持细胞基因组稳定的重要机制,如果错配修复相关基因发生突变,DNA在复制过程中发生的错误就无法及时修复,MSI就出现了,这是癌症发生的原因之一。

目前,携带MSI的癌症患者有药可用,FDA也已经批准PD-1抗体用于MSI肿瘤的治疗,但其实只有一小部分患者能够获益,因为大部分患有MSI的患者对于PD1-抗体是不响应的。而MSI在消化系统肿瘤尤其是肝癌、胃癌、肠癌,以及子宫内膜癌中占比是比较高,很大一部分患者的疾病仍然难以治愈。

本次科研团队发现的WRN显然让这部分患者有了新的希望,并且一旦成药后,随用的伴随诊断也会非常简单,只需要用普通的PCR的方法即可完成检测。

最后,记得关注微信公众号:镁客网(im2maker),更多干货在等你!

镁客网


科技 | 人文 | 行业

微信ID:im2maker
长按识别二维码关注

硬科技产业媒体

关注技术驱动创新

分享到